„… es scheint, wir haben keine gemeinsame Zeit.”
Schönberg, 1927

1908–11 vollzog Schönberg die entscheidenden Schritte zu einem Komponieren ohne tonales Fundament. Zemlinsky wollte und konnte dieser Entwicklung nicht folgen, stand ihr aber als Künstler und Freund wohlwollend gegenüber: "Vor den letzten Werken Schönbergs stehe ich nicht immer mit gleicher Liebe, aber mit grenzenlosem Respekt." (1912) In Schönbergs Privatleben ereignete sich um dieselbe Zeit eine schwere Krise, die Zemlinsky indirekt mitbetraf: Nach einer Affäre mit dem Maler Richard Gerstl verließ Mathilde Schönberg kurzzeitig ihren Mann. Als sich die Situation als unlösbar erwies, beging Gerstl Ende 1908 Selbstmord. Zemlinskys Haltung seiner Schwester und seinem Schwager gegenüber ist ungeklärt, doch war dies sicher eine Prüfung für die Freundschaft der beiden Komponisten, die bis 1909 im gleichen Haus in der Liechtensteinstraße (IX. Bezirk) wohnten.

Auch nach Zemlinskys Weggang nach Prag blieben sich Zemlinsky und Schönberg zunächst nahe. Man führte einen regen Briefwechsel, traf sich in den Sommerferien und setzte das Engagement für neue Musik im "Verein für Privataufführungen in Prag" fort, zu dessen Ehrenpräsident Schönberg 1922 ernannt wurde. Zemlinsky setzte sich nachdrücklich für die Aufführung von Schönbergs Werken ein und verschaffte ihm Gelegenheit, zu dirigieren. Umgekehrt initiierte Schönberg Zemlinsky-Aufführungen in Wien. Zu Differenzen kam es, als Zemlinsky dem Freund eine Strichfassung von "Pelleas und Mélisande" vorschlug: In Schönbergs "absolutem" Kunstverständnis war ein einmal vollendetes Werk unantastbar, für den Praktiker Zemlinsky kam es auf die Wirkung in der Aufführung an.

1924 starb Mathilde. Dass Schönberg nur wenige Monate später erneut heiratete, führte zu ernsten Verstimmungen in der Freundschaft. Auch künstlerisch trennten sich die Wege mehr und mehr: Schönbergs Zwölftontechnik stand Zemlinsky sehr skeptisch gegenüber. Erst im amerikanischen Exil fanden die beiden Komponisten wieder einen herzlichen Ton füreinander. Doch kam es nur noch zu einer einzigen Begegnung, als Schönberg den bereits todkranken Zemlinsky im Dezember 1940 in New York besuchte.